【关注】萌萌哒,克隆猴的克隆猴来了!世界首批中国诞生,将推进药物研发速度

深度178号

浙江24小时-钱江晚报记者 陈伟斌 通讯员 曹发华

节律紊乱克隆猴宝宝。

1月24日凌晨,中国体细胞克隆技术的又一大进展发布——5只生物钟紊乱体细胞克隆猴被宣布成功存活,这意味着实验用疾病模型猴批量克隆成为现实,并且有望使全球实验动物用数量大幅降低,推进药物研发速度。

同时,因为这项成果的特有性,让这5只克隆猴有了三个世界首次——首次利用成年个体体细胞克隆存活个体成功、首次利用基因编辑猴的体细胞得到克隆后代、首次得到一批遗传背景和基因型一致的模式猴批量生产各种模型猴。

记者获悉,中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心(神经科学研究所)、上海脑科学与类脑研究中心研究团队历经两年、首次利用CRISPR/Cas9方法完成了这项实验。

节律紊乱克隆猴宝宝

小鼠和果蝇不行吗?为何要大力发展克隆猕猴?

虽然发布这5只生物钟紊乱体细胞克隆猴的消息已是凌晨,但很快引发了舆论的迅速关注。

记者从中科院神经所了解到,这5只克隆猕猴具有昼夜活动紊乱、睡眠障碍、焦虑和精神分裂症等表型,相关转录组数据分析也表明其与炎症、睡眠障碍、抑郁等相关的基因表达水平显著上调,这将为模拟人的节律紊乱相关疾病迈出关键一步。

之所以这么说,也是相对于人们常规理念中的实验小鼠和果蝇等动物模型,因为与人的昼夜活动周期、脑结构和代谢速率等存在明显差异,极大地制约了生物节律紊乱机理研究和相关疾病治疗手段的研发。

中国科学院神经科学研究所仇佩缘、唐骋对此解释,目前大多数节律研究都是以小鼠为模式动物,可以用来深入探究节律的分子机制,可是在转化应用方面,小鼠作为与人类相反的夜行性动物显然不是特别合适。

于是灵长类动物成为一个重要选项,毕竟其进化上与人类相近,并且猕猴除了昼行性外,脑结构和功能也和人类高度相似,所以猕猴更适合作为研究节律紊乱相关疾病机理和诊治手段、研究脑疾病和高级认知功能的动物模型。

另一方面,猕猴繁殖周期长,单胎数量少等不足问题,也将因为这项克隆技术而逐步解决。所以,只要实验需要,就可以构建出足够数量的具有统一遗传背景的动物模型。

研究者最期望的就是在这些猴身上,找到节律紊乱者的精神症状,这些才是非人灵长类较之小鼠等实验动物的真正优势。

用敲除“关键基因”方法,繁育“克隆猴的克隆猴”

其实早在2017年,也是中科院神经所,就已成功克隆出了两只猕猴——“中中”、“华华”,但与此次不同的是,“中中”和“华华”只是解决了让野生猕猴遗传背景一致的问题,未能解决疾病模型猴的构建难题。

唐骋介绍,“中中”、“华华”的小猴子标志着非人灵长类克隆时代的到来。不过克隆它们时,使用的细胞来自流产猴胚胎,而且基本没怎么体外培养。

事实上,像“中中”、“华华”这样的克隆成功率尚不足1%,而克隆猴成本高昂,如果由此制造基因编辑猴的成功率太低,很可能就会因为成本问题而让这项技术长期停留在纸面上。

因此这5只克隆猕猴的科研价值更高——换句话说,它们都是克隆自另一只雄性克隆猴。

这批小猴的“猴爸爸”

在严格遵循科研伦理的前提下,中科院神经科学研究所张洪钧、孙强、刘真团队经过两年时间、首次利用CRISPR/Cas9方法,敲除猴胚胎中的生物节律核心基因BMAL1,产生了一批BMAL1缺失的猕猴。

但通过基因敲除方法获得的第一代模型猴个体间存在遗传背景和基因编辑嵌合率差异,所获得的五只BMAL1敲除猴表现出上述症状的严重程度不一致,因此不能作为理想的动物模型。

为此,中心研究团队在此基础上,采集了一只睡眠紊乱最明显的BMAL1敲除猕猴的体细胞,通过体细胞克隆技术,获得了五只BMAL1基因敲除的克隆猴,这是国际上首次成功构建一批遗传背景一致的生物节律紊乱猕猴模型。

至此,疾病模型猴的构建难题被攻克。

中科院神经所非人灵长类研究平台团队合影。

它们的存在将带来什么?或高度提速精神疾病药物研发

那么,从这5只克隆猴身上,我们又将获得什么呢?

仇佩缘和唐骋介绍,自然界所有生物的生命活动都存在节律现象,与地球24小时的自转周期保持同步对于生物维持健康的生理状态至关重要。

而现代社会中,加班、跨越时区甚至熬夜玩游戏等各种因素,都会让人们面临生物钟紊乱的困恼,甚至产生精神问题,生物节律紊乱与睡眠障碍、神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)、精神类疾病(如抑郁症)、糖尿病、肿瘤、以及心血管等疾病密切相关。所以研究节律,对于整个社会而言极为重要。

“传统上基于小鼠等动物模型的研究很难如实反映这些症状。但由于之前上对非人灵长类的基因编辑非常困难,因此对节律在这方面的研究也长期进展缓慢。” 仇佩缘和唐骋表示,故而这5只小猴的研究成果以及作为模型的特性,将有助于把生物节律与睡眠问题、精神疾病、免疫炎症反应、早衰等重大疾病联系起来,为开发这些疾病的治疗手段提供稳固可靠的理论基础外,又可将其与临床相结合寻求对人类更精准有效的干预方法。

此外,新华社曾撰文称,“10年攻关+10亿美元投入”几乎是目前新药出炉的“标配”,然而,即便投入如此之巨,失败概率仍超90%。科学界认为,根本原因在于缺乏遗传背景一致的实验用疾病模型猴。

并且,每年全球药物研发会使用大量实验动物进行药物安全性和代谢检测,还会招募众多临床试验人群做药效评估。随着疾病模型猴批量克隆技术不断成熟完善,未来全球实验动物的使用数量有望大幅降低,临床试验人群服用无效药物的比例也将大大降低。

因此,这5只克隆猴的成功克隆,将推动全球实验动物用数量大幅度降低,同时又推动药物研发速度。

节律紊乱克隆猴宝宝

据了解,这个重大成果不仅被国际科学同行大为认可,并且表明中国正式开启了批量化、标准化创建疾病克隆猴模型的新时代,为脑认知功能研究、重大疾病早期诊断与干预、药物研发等提供新型高效的动物模型。

中科院神经科学研究所所长蒲慕明院士亦就此表示,下一步团队将继续优化“基因修饰+体细胞克隆技术”,研制患有各类脑疾病的克隆猴模型,在基础研究方面用于绘制“全脑神经联接图谱”,在转化应用方面用于研发更有效的脑疾病治疗手段,进一步提升药物研发效率。

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